1968年，在石原裕次郎制作兼主演的电影《黑部的太阳》首次触电，并因此成为裕次郎门下生徒，被看好是石原军团中的潜力股，工作以出演电视剧为主。事业发展的同时，寺尾聪被诊断出有穿孔性胃溃疡，接受手术治疗，切除大部分胃部。之后，前往东南亚静养，每天躺在海边晒太阳，皮肤黑了不少，伤口也逐渐愈合。当他回到日本时，外貌上已经不是原来那个寺尾聪了。1981年，寺尾聪凭借一曲《红宝石戒指》，获得第23届日本唱片大奖、FNS歌谣祭金奖。同年，出席了NHK红白歌会。八十年代以后，接连主演了黑泽明的《乱》、《梦》、《袅袅夕阳情》，演技愈加沉稳。2001年，主演了根据黑泽明遗稿改编的电影《雨停了》，并获得日本奥斯卡最佳男主角奖。在日本娱乐界，日本唱片大奖与日本奥斯卡最佳男主角奖两者兼得的人，只有寺尾聪一个。四年后，又凭借《半告白》中的出色表演，再次获得日本奥斯卡最佳男主角，被人们称为是“黑泽明最后的得意弟子”。2008年，获得紫绶褒章，其父亲宇野重吉也曾获得此奖。

2013年出演电视剧《chickengame》在片中饰演一个因交通事故昏迷了45年后苏醒的男人。

2015年出演电影《信长燃烧》，在片中饰演与信长敌对的公家·近卫前久。出演电视剧《欢迎来我家》。

2016年，主演TBS日九档期新剧《敬仰吾师》。

2017年10月，出演TBS剧集《陆王》。