2008年卢靖姗首次触电，在吴京自导自演动作电影《狼牙》中饰演女主角女警杜晓禾。

2009年，卢靖姗出现在香港电影《保持爱你》和《家有喜事2009》里。

2011年，卢靖姗与何润东搭档出演浪漫爱情微电影《星愿同行》，饰演女主角小慧。她还主演了许多独立影片，在《你的今天和我的明天》中担任女主角，一人分饰两角饰演Chin-Chin和Ting-Ting。

2012年，她在RZA执导并主演功夫片《铁拳》饰演了一位女歌手。从2012 年起，卢靖姗参演美剧《绿箭侠》，在第一到第四季中一人分饰两角，饰演功夫老师、男主角奥利弗·奎恩的女友“小冬”，及“小冬”的双胞胎姐妹“梅”。

2014年初，卢靖姗出演了好莱坞电影《人皮交易》的女主角Min，在影片中与美国演员杜夫·龙格尔、彼得·威勒、朗·普尔曼、托尼·贾联袂搭戏。

2015至2016年，卢靖姗参演美国哥伦比亚广播公司（CBS）的电视剧《警察世家》，2016年在影片《四月花》中担任领衔主演。

2017年，在吴京执导的军旅动作电影《战狼2》中饰演女主角Rachel，该电影于2017年7月27日上映，票房突破55亿，随后她获邀参加第74届威尼斯电影节并获得了Kineo Anica国际艺人奖。

2018年，在《李茶的姑妈》中出演姑妈一角 。

2018年6月，作为飞行嘉宾参加真人秀《高能少年团》，与“少年团”共同完成一次高难度舞狮表演 。

2018年6月，参加综艺《跨界歌王第三季》，首次跨界挑战明星音乐类真人秀节目；10月，获得2018凤凰网时尚之选时尚态度先锋大奖。

2018年9月，随《李茶的姑妈》主创团队录制湖南卫视综艺节目《快乐大本营》，同月宣布参演电影《鬼吹灯之天星术》，搭档张涵予，姜武。

2019年10月，出演电视剧《他其实没有那么爱你》，片中饰演健身教练王欣怡。11月16日，参演钟少雄导演的电影《中国兵王·绝密任务》。